关键字：痛风降尿酸治疗的进展
痛风是嘌呤代谢的终末产物——尿酸钠从超饱和的细胞外液沉积至关节、滑膜或其他组织和器官引起的临床综合征。当前，不少临床医师只重视痛风急性期的治疗，而忽略了降尿酸在痛风治疗中的重要性。
一、降尿酸治疗的必要性
痛风的生化基础是高尿酸血症。持续高尿酸血症如不积极控制，一方面可引起痛风关节炎急性发作和反复发作(约60%的痛风急性发作者会在12个月内再次发作)，另一方面可引起尿路结石(发生概率是血尿酸正常者的3倍)和尿酸性肾病，出现尿路梗阻或肾功能不全。另外，高尿酸血症还是包括高血压和动脉粥样硬化等心脑血管疾病的独立危险因素。因此控制血尿酸水平关系到痛风患者的预后，是痛风治疗的基石。
二、降尿酸治疗
(一)治疗时机
1.无症状的高尿酸血症：无症状的高尿酸血症是痛风前期。如下情况任一项者应行降尿酸治疗：(1)急性血尿酸产生过多(如白血病化疗时);(2)血尿酸>12mg/dl(714μmol/L);(3)24小时尿尿酸>1100mg(6.545mmol)。
2.痛风性关节炎:有以下情况者应行降尿酸药物治疗：(1)频发的急性关节炎，每年发作超过2~3次;(2)有痛风石或痛风性泌尿性结石或慢性痛风性肾病;(3)经饮食控制后血尿酸仍>9mg/dl(536μmol/L);(4)X线片上有关节破坏。痛风急性发作时不是开始加降尿酸药的时机，而是需待急性发作完全控制后(多在终止发作后的3~6周)加用，以免发作期延长，但对于已使用了稳定剂量的降尿酸药再次急性发作时，则不再停用该降尿酸药。无明显间歇期的慢性痛风石性痛风，则需在使用抗炎镇痛药的同时，尽早加用降尿酸药。
(二)治疗目标
不管患者的性别、种族和年龄如何，血尿酸达6.8mg/dl(405umol/L)时均将析出晶体，故最佳血尿酸控制值为6.0 mg/dl以下。但对于已有大量痛风石的患者，为加速痛风石的溶解，目标控制值可降至2~4 mg/dl。
(三)治疗方法
1、选择合适的降尿酸药
选择合适的降尿酸药是降尿酸治疗成功不可或缺的一个环节。降尿酸药可分为促尿酸排泄、抑制尿酸合成及新型的促进尿酸分解药三类。促尿酸排泄药包括苯溴马龙、丙磺舒和苯磺唑酮等;抑制尿酸合成药包括别嘌醇和新型的非布索坦(Febuxostat);促进尿酸分解药包括新型的拉布立酶(rasburicase)和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)。
(1)根据肾功能、24小时尿酸排泄总量及痛风石形成情况选药：对于60岁以下、肾功能正常或轻度损害(Ccr>50ml/min)、无痛风石和肾结石、正常饮食下24小时尿尿酸低于700mg(4.167mmol)的患者，应选择排尿酸药。而对于有中等程度以上肾功损害(Ccr<35ml/min)、普通饮食情况下24小时尿酸量大于800mg(4.76mmol)、或有痛风石的患者应选抑制合成尿酸药或促进尿酸分解药。总体来说，疾病早中期以选促尿酸排泄药为主，疾病中晚期以选抑制尿酸合成或促进尿酸分解药为主。
因促尿酸排泄药中的丙磺舒不良反应和药物相互作用较多，且对肾功能要求更高，故不少国家(如英国)早已把它淘汰，而替之以苯溴马龙。苯溴马龙对肾功能的要求可放宽到肌酐清除率>25 ml/min，但其肝毒性不容忽视，使用时需监测肝功能[6]。抑制尿酸合成药别嘌醇约有2%~5%出现轻度皮疹和其他不良反应，罕见的不良反应有超敏综合征，表现为发热、毒性上皮细胞坏死溶解、肝炎和嗜酸细胞增高，死亡率达20%。对于仅因出现皮疹而不能耐受者可行脱敏疗法，也可服用别嘌醇的活性代谢产物氧嘌醇(oxypurinol)或换用新型药非布索坦。非布索坦阻止痛风发作的疗效及不良反应发生率与别嘌醇相似，但抑制尿酸生成强度更高，每日80mg或120mg的非布索坦能在2周内明显降低血尿酸水平，近60%的患者能在3个月内达到目标值。该药主要通过肝脏代谢，不依赖肾排出，故轻中度肾功能不全者安全有效，而肝功能不全者禁用。
临床试验发现，促尿酸分解药拉布立酶和聚乙二醇尿酸酶降尿酸快而强，它们主要通过分解尿酸为易于分泌排出的尿囊素而发挥作用。这类药物的最大问题是抗原性较强(尤其是前者)，易过敏，需静脉注射，适于短期使用以降低尿酸池，而长期维持治疗最好换用其他降尿酸药，目前欧美仅批准用于肿瘤溶解综合征(时间不超过1个月)，而尚未批准用于痛风的降尿酸治疗。另外，拉布立酶可替代别嘌醇或与别嘌醇联合应用于肾功能衰竭者。因促尿酸分解药降尿酸作用快而强，故易诱发痛风的急性发作。
(2)根据合并症选药：可根据患者所合并的疾病来选择那些“一箭双雕”的药物。①氯沙坦：国内外研究已肯定氯沙坦(50mg，1/日)兼有降尿酸和降压作用，且安全性良好，适于有高血压且尿酸增高不明显的痛风患者单独使用，或与其他降尿酸药联用治疗顽固性血尿酸增高的痛风患者。氯沙坦降血尿酸机制是其特殊的母体结构具有抑制肾小球近曲小管对尿酸重吸收作用，而与降压活性产物EXP-3174阻断血管紧张素Ⅱ无关，故是目前唯一具有降低血尿酸作用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，有剂量依赖性。不象其他促尿酸排泄药，氯沙坦不增加尿路结晶的形成，这可能与其能增高尿pH值有关。代谢产物主要由尿和胆汁排泄，轻中度肾功能损害患者可不调量。②非诺贝特(Fenofibrate)和阿托伐他汀(atorvastatin)：两者兼有降尿酸和降血脂作用，前者适于伴以甘油三酯增高或以甘油三酯增高为主的混合型高脂血症的痛风患者，而后者适于伴胆固醇增高或以胆固醇增高为主的混合型高脂血症的痛风患者。国内外对非诺贝特的研究较多，有研究显示，非诺贝特200mg/d治疗3周后血尿酸降低19%，160mg/d治疗2个月后血尿酸降低23%。令人鼓舞的是，非诺贝特快速降尿酸时不引起痛风急性发作，这可能与其抗炎特性有关，其降尿酸机制可能与本身独特的化学结构有关(其他贝特类降脂药无降尿酸作用)，可通过肾脏旁路途径增加嘌呤及尿酸的清除。③氨氯地平：氨氯地平属于第三代钙拮抗剂,是另一种兼有降尿酸和降压作用的药物。有研究显示，5-10mg/d的氨氯地平能明显降低肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症的尿酸水平，这可能与其逆转环孢素A引起的肾血管收缩，增加肾小球滤过率有关。
不过，与苯溴马龙、别嘌醇和拉布立酶等相比，以上这些具有“一箭双雕”药物的降尿酸作用相对较弱。对于顽固性高尿酸血症者经单一用药无效者，可考虑进行联合治疗，可选择不同作用机制的药物联合，如促尿酸排泄药与抑制尿酸合成药联合使用，或抑制尿酸合成药与氯沙坦和非诺贝特联合使用等。
2、降尿酸注意事项
(1)预防痛风的急性发作：降尿酸初期可因导致静止的关节内痛风晶体表面的保护性蛋白外衣(含IgG、补体成分和脂蛋白)脱落，或使关节内痛风石破裂暴露出新的表面而诱发痛风发作。尤其是治疗的头1年内诱发发作的危险性明显增高，因此往往使患者的依从性降低。为预防发作，可采取如下方法：(1)平稳降尿酸和防止尿酸剧烈波动：降尿酸药应从小剂量开始逐渐增加量，如别嘌醇从0.1g，1次/日开始，每2-3周递增0.1g/d，直至0.1g，3次/日。一旦用上降尿酸药后，如再次发作，则该降尿酸药剂量维持不变或仅做微调。(2)同时加用非甾类抗炎药或秋水仙碱：非甾类抗炎药或秋水仙碱持续服用4~6周，甚至半年以上。秋水仙碱为0.6 mg，每日1次或2次。但有报道，尽管预防性使用以上药物，仍有约70%的使用促尿酸分解药患者出现痛风发作。(3)选弱效降尿酸药如非诺贝特：因非诺贝特降尿酸时不引起痛风急性发作，故对于伴高血脂的痛风患者来说，可能以服用非诺贝特开始更为合适。
(2)降尿酸药剂量调整：降尿酸药从小剂量逐渐增量过程中，需监测患者的肝肾功能和尿酸值等进行剂量调整。如对于肾功能不全者，别嘌醇的剂量应相应降低[18]，肌酐清除率为60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min，应分别调整为200 mg/d、100mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者，使用需谨慎。对于慢性痛风石性痛风患者来说，应坚持连续、长期甚至终生降尿酸治疗，使尿酸值维持在目标值以下，预防尿酸盐进一步沉积和促进已沉积的尿酸盐晶体的溶解。
(3)其他：使用降尿酸药时(尤其是痛风首次发作后)，应强调非药物疗法包括饮食控制、禁酒和多饮水等，并加用碱性药，停用能使血尿酸增高的利尿剂。尤其是用排尿酸药者应大量饮水(饮水量>2000ml/d)和并用碳酸氢钠。碳酸氢钠剂量可根据尿pH值来增减，一般使尿pH维持在6.2-6.8较合适。使用别嘌醇者应避免与硫唑嘌呤一起使用。